Acelerando o design de moléculas com uma nova técnica que pode excluir átomos únicos

Conceito de catalisador de reação química

Uma nova técnica oferece uma maneira de superar o laborioso processo de construção de estruturas moleculares, permitindo que os cientistas produzam rápida e facilmente novas moléculas de interesse.

Universidade de Chicago os químicos esperam que o avanço possa ajudar a acelerar a descoberta de medicamentos.

Cada vez que um novo medicamento contra o câncer é anunciado, isso representa centenas de cientistas que passam anos nos bastidores trabalhando para projetar e testar uma nova molécula. A droga precisa ser não apenas eficaz, mas também o mais segura possível e fácil de fabricar – e esses pesquisadores precisam escolher entre milhares de opções possíveis para sua estrutura química.

Mas construir cada estrutura molecular possível para teste é um processo trabalhoso, mesmo que os pesquisadores simplesmente queiram mudar um único carbono átomo.

Uma nova técnica publicada por químicos da Universidade de Chicago e a empresa farmacêutica Merck & Co. na revista Ciência oferece uma maneira de ultrapassar esse processo, permitindo que os cientistas produzam rápida e facilmente novas moléculas de interesse.

“Isso permite que você faça um ajuste em uma molécula complexa sem ter que iniciar o processo de design inteiramente”, disse Mark Levin, professor assistente de química na UChicago e coautor do novo estudo. “Nossa esperança é acelerar a descoberta, reduzindo o tempo e a energia envolvidos nesse processo”.

Demolindo a casa

Como os pesquisadores estão considerando uma molécula, há muitos ajustes que eles podem querer testar. Anexar um par de átomos de hidrogênio em vez de átomos de nitrogênio, por exemplo, pode tornar mais fácil para o corpo absorver a droga. Talvez a remoção de um átomo de carbono reduzisse um efeito colateral específico. Mas, na verdade, fazer essa nova molécula pode ser surpreendentemente difícil.

“Mesmo que pareça na superfície como um pequeno interruptor, há certas coisas que não podem ser corrigidas sem voltar ao início e começar do zero”, disse Levin. “Seria como se você estivesse conversando com um empreiteiro sobre a reforma de um banheiro em sua casa e ele dissesse: ‘Desculpe, teríamos que demolir a casa inteira e começar de novo.’”

Mark Levin e Jisoo Woo

Ass. Prof. Mark Levin (esquerda) e Ph.D. estudante Jisoo Woo trabalhando no laboratório da Universidade de Chicago. Crédito: Jason Thomas

O laboratório de Levin estabeleceu como meta contornar esse processo trabalhoso e permitir que os cientistas façam uma ou duas alterações em uma molécula quase pronta.

Nesse caso, eles queriam ser capazes de cortar uma única ligação de uma classe popular e útil de moléculas chamadas óxidos de quinolina e transformá-las em outro tipo de molécula chamada indóis. “Essencialmente, queremos extrair um único átomo de carbono e deixar todo o resto ainda conectado como se nunca tivesse existido”, disse Levin.

Eles se depararam com uma técnica antiga das décadas de 1950 e 1960 que usa a luz para catalisar certas reações. Não é amplamente usado hoje porque o método era poderoso, mas indiscriminado; as lâmpadas de mercúrio usadas na década de 1960 emitiam todo o espectro de luz, o que desencadeava muitas reações na molécula – não apenas as que os cientistas queriam.

Mas Jisoo Woo, Ph.D. da UChicago. estudante e primeiro autor do novo artigo, pensou que os resultados poderiam ser diferentes com as lâmpadas LED mais recentes que se tornaram disponíveis na última década. Essas lâmpadas podem ser programadas para emitir apenas certos comprimentos de onda de luz.

Funcionou. Ao iluminar apenas um comprimento de onda específico, os cientistas puderam catalisar apenas uma reação específica, que corta as ligações de carbono de maneira rápida e fácil.

Levin, Woo e seus colegas queriam descobrir o quão útil essa técnica poderia ser. Eles trabalharam com Alec Christian, um cientista da empresa farmacêutica Merck, para testá-lo em vários conjuntos diferentes de moléculas.

A técnica mostrou-se promissora em várias famílias de moléculas.

“Por exemplo, mostramos que poderíamos pegar o medicamento para colesterol pitavastatina e transformá-lo em outro medicamento para colesterol chamado fluvastatina. Estas são duas moléculas completamente diferentes relacionadas apenas pela deleção de um átomo de carbono”, disse Woo. “Antes desse método, você teria que fazê-lo a partir de dois processos e materiais de partida totalmente diferentes. Mas conseguimos apenas pegar uma droga e transformá-la em outra droga em uma transformação.”

“Seria como se você estivesse conversando com um empreiteiro sobre a reforma de um banheiro em sua casa e ele dissesse: ‘Desculpe, teríamos que demolir a casa inteira e começar de novo.’”

Ass. Prof. Mark Levin

Os cientistas esperam que esse processo possa facilitar e acelerar o processo de criação de novas moléculas, especialmente aquelas que envolvem essa transformação específica, que os químicos chamam de “salto de andaime”.

“Existem todos os tipos de saltos de andaime onde isso pode resultar em uma molécula muito útil, mas o tempo envolvido é simplesmente proibitivo e, portanto, os químicos nunca olham para isso”, disse Levin. “Pode haver compostos de drogas fenomenais escondidos por aí porque as equipes simplesmente não tiveram tempo de começar de novo.”

Christian concordou: “Há projetos que vi chegar a uma encruzilhada porque alguém quer tentar uma mudança como essa, mas levaria um mês até mesmo para trabalhar a química inicial. Considerando que com este processo, você pode ter sua resposta em um dia. Acho que muitas pessoas vão querer usar esse método.”

Para realizar parte desta pesquisa, os cientistas usaram a linha de luz ChemMatCARS na Advanced Photon Source, uma enorme instalação de síncrotron de raios X no Laboratório Nacional de Argonne do Departamento de Energia dos EUA.

Referência: “Scaffold hopping by net photochemical carbon deletion of azaarenes” de Jisoo Woo, Alec H. Christian, Samantha A. Burgess, Yuan Jiang, Umar Faruk Mansoor e Mark D. Levin, 28 de abril de 2022, Ciência.
DOI: 10.1126/science.abo4282

Financiamento: Packard Foundation, National Institutes of Health, National Science Foundation, Departamento de Energia dos EUA.


Source: SciTechDaily by scitechdaily.com.

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