‘Armadilha’ de aprovação condicional do Ministério de Alimentos e Segurança de Medicamentos revelada um após o outro

O novo medicamento de Lily para o tratamento de sarcoma de tecidos moles, ‘Latruvo’

[헬스코리아뉴스 / 이순호] O novo medicamento para tratamento do sarcoma de tecidos moles da Eli Lilly, ‘Latruvo’ (olatumabe), que não conseguiu provar sua eficácia em um ensaio clínico de fase 3, também foi retirado do mercado doméstico após a Europa e os Estados Unidos.

A Lilly Korea, subsidiária coreana da Eli Lilly, retirou voluntariamente a licença do produto ‘Latrubo’ no dia 12. Já se passaram 3 anos e 8 meses desde que obteve a aprovação do Ministério de Segurança Alimentar e Medicamentosa em março de 2017.

‘Latruvo’ é um medicamento com anticorpo monoclonal desenvolvido pela Eli Lilly. É um mecanismo que se liga seletivamente ao receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR-α) para bloquear a via de sinalização e inibir o crescimento de células tumorais. Por se tratar de um novo medicamento para o sarcoma de tecidos moles que surgiu há 40 anos, recebeu grandes expectativas dos pacientes e da equipe médica na época de seu lançamento.

‘Latruvo’ recebeu aprovação condicional nos EUA e na Europa, respectivamente, em outubro de 2016 e no mês seguinte, novembro de 2016, com base nos resultados do ensaio clínico de fase 2 JGDG realizado em 133 pacientes com sarcoma avançado de tecidos moles. Posteriormente, obteve aprovação condicional com base no mesmo ensaio clínico na Coréia.

Neste estudo de fase 2, Lily comparou a terapia de combinação de ‘ratrubicina’ e doxorrubicina com a terapia padrão, monoterapia com doxorrubicina. Como resultado, o período de sobrevida global da terapia combinada ‘Latrubo’ foi de 26,5 meses, o que foi 11,8 meses a mais do que a monoterapia com doxorrubicina (14,7 meses). O período de sobrevida livre de progressão também foi de 6,6 meses, 2,5 meses a mais do que a doxorrubicina sozinha (4,1 meses).

Após a autorização condicional, Lily conduziu o ensaio clínico ANNOUNCE Fase 3 para satisfazer os requisitos de autorização formal. No entanto, os resultados deste teste foram diferentes do ensaio clínico de fase 2 do JGDG. A terapia combinada de ‘Latruvo’ e doxorrubicina não prolongou o período de sobrevivência do que a doxorrubicina sozinha.

De acordo com a FDA (Food and Drug Administration) e EMA (European Drug Administration), o tempo médio de sobrevivência de todos os indivíduos no ensaio ANNOUNCE fase 3 foi de 20,4 meses para Latruvo e doxorrubicina e 19,7 meses para a doxorrubicina sozinha (HR 1,05), não houve diferença significativa. No subgrupo leiomiossarcoma, o período de sobrevida mediana foi de 21,6 meses e 21,9 meses (HR 0,95), respectivamente, mas em vez disso, a monoterapia com doxorrubicina foi mais longa.

Quando Ratruvo falhou em atingir o desfecho primário (sobrevida estendida) no ensaio clínico, o FDA dos EUA e a EMA europeia fizeram uma emergência. Ambas as instituições proibiram a prescrição de ‘Latruvo’ em janeiro do ano passado e, em particular, a EMA aconselhou Lily a retirar a licença de ‘Latruvo’ em abril do mesmo ano.

Lily acabou retirando a licença do item europeu do ‘Latrubo’ em julho de 2019. Dois meses depois, os EUA também solicitaram a retirada da permissão do produto, e a retirada da permissão foi aprovada em fevereiro deste ano.

Como a EMA e a FDA, a Food and Drug Administration proibiu a nova prescrição do ‘Latrubo’ em janeiro do ano passado. No caso de pacientes existentes que faziam uso de ‘Latruvo’, se quisessem administrar o medicamento mesmo depois de ouvir o risco do medicamento e os resultados dos ensaios clínicos de fase 3, era possível continuar fornecendo o medicamento em consulta com a saúde autoridades.

Desde então, Lily anunciou seu plano de retirar do mercado de ‘Ratrubo’ ao Ministério de Alimentos e Segurança de Medicamentos, mas como as prescrições para os pacientes existentes estavam sendo feitas, o Ministério de Segurança de Alimentos e Medicamentos coordenou o período de retirada das licenças com Lily Coreia.

Vulnerabilidade de permissão condicional revelada como ‘Latruvo’
“Requisitos precisam ser reforçados”
Empresa farmacêutica coreana, após aprovação condicional, ensaio clínico de fase 3 ‘arquivo infantil’
Caso representativo de GC Green Cross’Hanta Box ‘

O incidente ‘Latrubo’ é um exemplo representativo da fraqueza do sistema de licenças condicionais.

O sistema de autorização condicional (padrão doméstico) é um sistema que concede permissão apenas com os resultados dos ensaios clínicos de fase 2, a fim de fornecer oportunidades de tratamento imediato para pacientes com doenças potencialmente fatais ou nos casos em que o tratamento não é possível com os tratamentos existentes (anticâncer medicamentos, medicamentos órfãos, etc.) Todos. É uma condição para obter uma autorização de comercialização e, em seguida, realizar um ensaio clínico de fase 3 durante a venda do produto e enviar os dados do resultado.

Com isso, aumenta o acesso dos pacientes a novos medicamentos, mas o problema é depois. Se não houver nenhum efeito ou se um problema de segurança for revelado no próximo ensaio clínico de fase 3, o dano pode ser devolvido aos pacientes intactos. É por isso que há críticas constantes de que os requisitos de licenciamento devem ser reforçados.

Vacina contra febre hemorrágica pandêmica da Cruz Verde GC'Hanta Box '
Vacina contra febre hemorrágica pandêmica da Cruz Verde GC’Hanta Box ‘

Ao mesmo tempo, as empresas farmacêuticas multinacionais estão ativamente envolvidas na fase 3 dos ensaios clínicos, à medida que as licenças nacionais e globais são combinadas. No entanto, as empresas farmacêuticas nacionais frequentemente adiam os ensaios clínicos de fase 3 após obter a aprovação condicional.

O ‘Han Box’ de GC Green Cross é representativo.

Hantabox, uma vacina para prevenir a febre hemorrágica epidêmica (febre hemorrágica nefrótica) da GC Green Cross, que foi concedida condicionalmente em 1990, levou 28 anos para completar o ensaio clínico de fase 3. Outro ponto é que o Ministério da Segurança Alimentar e Medicamentosa está dando tratamento preferencial a algumas empresas.

Não é que GC Green Cross não tenha conduzido um ensaio clínico de fase 3 após a aprovação condicional de ‘Hantabox’. A empresa conduziu anteriormente os ensaios clínicos de fase 3 do ‘Hanta Box’ de 2007 a 2012, mas não comprovou a imunogenicidade de longo prazo.

Mesmo 17 anos após a aprovação condicional, os ensaios clínicos de fase 3 começaram. A empresa argumentou que era “o resultado de ter dificuldade em selecionar um assunto”, mas muitos apontaram que era difícil entender no bom senso que demorou 17 anos para entrar na fase 3 dos ensaios clínicos.

Na época, o membro do Comitê de Saúde e Bem-Estar da Assembleia Nacional, Yang Seung-jo (atualmente Governador de Chungnam) disse em uma auditoria da Administração Estatal de 2014 do Ministério de Segurança Alimentar e Medicamentosa, “‘Hantabox’ foi usado por mais de 20 anos sem verificar devidamente a sua eficácia. ” Eu critiquei aquele.

No entanto, o Ministério da Segurança Alimentar e Medicamentosa deu ao GC Green Cross uma chance novamente, dizendo: “Por favor, reenvie os resultados do ensaio clínico ‘Hanta Box’ até 15 de agosto de 2017.” Essa era a razão pela qual não havia drogas alternativas.

Nessa situação, o GC Green Cross submeteu o protocolo de ensaio clínico ‘Hantabox’ e até mesmo colocou ‘Murisu’, que define o valor padrão para positividade de anticorpos em 44%, e recebeu críticas do Comitê de Revisão de Farmácia Central do Ministério de Segurança de Alimentos e Medicamentos. A positividade do anticorpo é a taxa na qual os anticorpos são produzidos. Por exemplo, se uma vacina for administrada a 10 pessoas e um anticorpo for identificado em 5 pessoas, a taxa de conversão positiva do anticorpo torna-se 50%.

A Farmacopeia Central apontou que “a menor taxa de anticorpos positivos entre outras vacinas contra febre hemorrágica nefrótica na China é de 53%” e elevou o valor de referência para a taxa de conversão positiva de anticorpos do ensaio clínico de ‘Hantabox’ para 55%. O número de vacinações também aumentou de 3 vezes (básico 2 vezes + 1 extra) para 4 vezes (básico 3 vezes + 1 extra). Isso ocorre porque em ensaios clínicos anteriores, três doses não mostraram positividade satisfatória para anticorpos.

Nos ensaios clínicos conduzidos de 2007 a 2012, a taxa de conversão positiva de ‘Hantabox’ foi de 28,44% após 2 vacinações primárias e 52% após 1 vacinação adicional.

No final, o GC Green Cross conduziu os ensaios clínicos de fase 3 novamente de acordo com os padrões sugeridos pela Farmacopeia Central e, em 2018, foi finalmente capaz de remover o rótulo condicional de ‘Hanta Box’.

A controvérsia sobre a aprovação condicional de medicamentos continua
Basta se inscrever e passar? … 94% de taxa de aprovação
“A acessibilidade a novos medicamentos é alta, mas o dilema de segurança e eficácia”

A controvérsia sobre a aprovação condicional de medicamentos continua mesmo depois do ‘Hantabox’.

Em 2018, a Ilyang Pharmaceutical não conseguiu enviar dados sobre os resultados dos ensaios clínicos de fase 3 do ‘Supect’ (Radotinibe), um medicamento para o tratamento da leucemia mielóide crônica, e o 18º novo medicamento doméstico que foi licenciado condicionalmente em 2012. ‘Tratamento secundário para doentes com leucemia mielóide ‘foi eliminado.

A Ilyang Pharm solicitou a aprovação de um ensaio clínico de fase 3 apenas seis anos após obter a aprovação condicional porque era difícil recrutar pacientes, e o Central Pharmacy Center decidiu que “a Ilyang Pharmaceutical não fez nenhum esforço para manter a indicação”.

No ano passado, a licença do produto Kolon Life Science’Invossa ‘, que era a 29ª droga doméstica e foi licenciada condicionalmente como a primeira terapia genética do mundo para osteoartrite, foi revogada, causando um grande choque. Isso ocorre porque o ingrediente ativo foi considerado diferente do ingrediente enviado no momento da aprovação.

‘Invossa’ é uma solução injetável que consiste em 1 solução contendo condrócitos humanos e 2 soluções contendo células transformadas nas quais o fator de crescimento de condrócitos (TGF-β1) foi introduzido, e a solução 2 são as células da cartilagem descritas nos dados apresentados no momento de aprovação. Não foi confirmado como células renais. Os dados apresentados pela Kolon Life Science na aprovação condicional de ‘Invossa’ também foram considerados falsos.

Este ano, a aprovação condicional do medicamento ‘LeaVax’ para o tratamento do câncer de pâncreas da Samsung Pharm, o 21º medicamento doméstico, é controversa.

Este produto recebeu aprovação condicional do Ministério de Alimentos e Segurança de Medicamentos em 2015, mas a aprovação do produto foi cancelada porque os dados para os ensaios clínicos de fase 3 só foram apresentados em março deste ano, cinco anos depois. No processo de autorização condicional, a suspeita de tratamento preferencial foi levantada e as acusações de licenças insolventes continuam.

(A partir da esquerda) 'Supect' da Ilyang Pharmaceutical, Kolon Life Science'Invossa ',' ReaVax 'da Samsung Pharmaceutical
(Da esquerda) Ilyang Pharm Supect, Kolon Life Science Invossa, Samsung Pharm’ReaVax ‘

Como o barulho relacionado às licenças condicionais continuou por vários anos, a Assembleia Nacional também levantou uma questão.

Paik Jong-heon, membro do Comitê de Saúde e Bem-Estar da Assembleia Nacional, disse em uma inspeção realizada pelo Ministério de Segurança Alimentar e Medicamentosa em outubro: “Análise do status de aplicação e aprovação condicional para ensaios clínicos de fase 3 para os últimos 5 anos mostraram que 32 casos (94,1) excluindo 2 de 34 casos%) foram licenciados “, ele apontou, dizendo:” Oito desses (25%) acabaram não tendo nenhum desempenho de produção neste momento. “

“Há uma diretriz relacionada à aprovação condicional, mas a polêmica continua, então é necessário revisar as leis superiores”. Ele acrescentou: “É necessário resolver o problema fundamental por meio da revisão de planos de manejo detalhados relacionados ao manejo de ‘medicamentos sob condições de licença’ relacionados aos ensaios clínicos”, enfatizou.

Uma fonte do setor disse: “A ‘aprovação condicional’ tem as vantagens de acesso rápido a novos medicamentos e a desvantagem de não garantir segurança e eficácia. Deve ser bem equilibrada, mas a KFDA tende a dar mais peso ao acesso rápido”. No caso de uma nova droga doméstica, há um ponto que não é razoável conceder permissão condicional. Portanto, surgem problemas de segurança ou eficácia. “

O funcionário disse: “Também é um problema que haja muita dependência do contratante central em relação às licenças condicionais” e “A permissão condicional de Invossa não foi permitida no início pelo contratante central, mas foi rapidamente anulada. Um padrão claro que pode se tornar um padrão é um problema. É preciso estabelecer e legalizar. ”

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